Это, большое по размеру произведение, была заказана одним из аристократов для своей неаполитанской часовни. Сюжет картины основан на истории описанной в Книге Тобита (Апокрифические книги). Архангел Рафаил (Raphael), которого Рафаэль считал своим ангелом-хранителем, идеал ангела как духа-хранителя, в особенности защитника молодых, а также паломников и других путников. В ренессансной Италии было традицией в ознаменование отъезда сына в далекий город или страну заказывать картину на сюжет с присутствием Товии и ангела, причем изображение Товии должно быть похоже на отправляющегося в путь сына семейства.

Архангел Рафаил представляет Деве Марии с Младенцем, возведенной на трон, молодого Товию, который держит рыбу. Вернувшись к отцу, Товия, согласно истории в Ветхом Завете, вылечил слепоту отца.
Справа Св.Иероним со львом (его главный признак) и великолепная книга.

Вице-король Неаполя герцог Медина де лас Торрес приложил немало стараний, чтобы завладеть этой работой, и когда его усилия увенчались успехом, с гордостью подарил картину Рафаэля Филиппу IV.

Написанная в Риме, "Мадонна с рыбой" значительно отличается от ранних Мадонн художника. Ни в композиции, ни в цветовой гамме уже нет той умилительной лиричности, столь характерной для флорентийского периода его творчества. Все полотно решено на контрасте теплых желтых и холодных зеленых цветов. Единственный красный акцент в одежде Св.Иеронима смотрится как ответ более ярких одежд Товия и архангела рядом с ним.
Мадонна погружена в себя, и, хотя лицо обращено к Товию, ее мысли далеки. Маленький, не по детски серьезный Христос как бы ведет внутренний разговор с обращенным к нему архангелом Рафаилом.
Несмотря на симметричность композиции и приглушенность цветовой гаммы, картина вызывает чувство тревоги.